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Edição 213 - 05/2005
Os antiinflamatórios não-hormonais são uma das classes de medicamentos mais utilizados em todo o mundo para combater processo inflamatório e dor, sobretudo em afecções do sistema músculo-esquelético.
A descoberta de duas formas de ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) permitiu o desenvolvimento de drogas que inibem seletivamente a COX-2, com mesma eficácia analgésica e antiinflamatória que os antiinflamatórios não-esteroidais (AINES), porém, com menor risco de complicações gastrintestinais. Dados preliminares também haviam indicado possível efeito benéfico dos Coxibes na redução de novos pólipos em pacientes com polipose intestinal familiar.
Em 2000, um estudo comparando o uso de rofecoxibe com naproxeno, em pacientes com artrite reumatóide, havia mostrado maior incidência de infarto agudo do miocárdio nos que usaram rofecoxibe. Como este dado não foi observado em estudos comparando rofecoxibe com outros AINES, naquela ocasião foi interpretado como um possível efeito protetor do naproxeno, ao invés de se admitir que o rofecoxibe poderia estar associado a aumento de risco de evento cardiovascular.
Mais recentemente, em estudo multicêntrico, foi observado um aumento significante de infarto agudo de miocárdio e eventos isquêmicos cerebro-vasculares em pacientes recebendo rofecoxibe por mais de 18 meses, quando comparado ao placebo. Esse estudo tinha o objetivo de avaliar se o uso de rofecoxibe reduziria a recorrência de adenoma em pacientes com antecedente de adenoma colorretal, comparado ao placebo. Em vista desses resultados, a Merck Sharp Dohme retirou o Rofecoxibe do mercado em todos os países aonde era comercializado.
Tromboxane-A2 é o principal produto das plaquetas mediado por COX-1 e causa agregação irreversível de plaquetas, vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas. Por outro lado, a prostaciclina, predominante produto da COX-2 nas células endoteliais, tem ação vasodilatadora e inibidora da agregação plaquetária e da proliferação de células musculares lisas. Os AINES tradicionais, por inibirem as duas isoformas de ciclooxigenases, podem não aumentar significativamente o risco cardiovascular. Entretanto, não há estudos avaliando risco cardiovascular em pacientes utilizando AINES por longo tempo, comparado ao placebo. O uso de inibidores seletivos de COX-2 poderia aumentar o risco de eventos cardiovasculares por alterar o balanço funcional de eicosanóides vasoativos, predispondo à trombose e à aterogênese. Além disso, a inibição de COX-2 poderia facilitar a proliferação de células musculares lisas.
Recentemente, um estudo demonstrou aumento de incidência de evento cardiovascular em pacientes utilizando valdexocibe e parecoxibe como analgésico, em pós-operatório de cirurgia coronariana. Como graves reações de hipersensibilidade a estas drogas eram significativamente mais freqüentes do que o observado com outros antiinflamatórios , o Food and Drug Administration dos Estados Unidos (FDA) sugeriu que o Valdecoxibe fosse retirado do mercado. A Pfizer suspendeu a produção e comercialização em todo o mundo. No Brasil foi recomendada a suspensão temporária de Valdecoxibe e Parecoxibe, comercializados com o mesmo nome de Bextra. Análise de outro estudo também demonstrou significativo aumento de eventos cardiovasculares em pacientes em uso de celecoxibe em dose alta (400 mg ou mais) por tempo prolongado, quando comparado ao placebo, em estudo avaliando recorrência de adenoma de cólon em pacientes com polipose adenomatosa familiar.
A retirada de alguns coxibes do mercado, devido a efeitos colaterais, fizeram com que muitos pacientes ficassem inseguros em utilizar a medicação. Em diversos países, as agências reguladoras de medicamentos têm discutido o problema e dado algumas diretrizes aos prescritores e usuários.
Em nosso meio, a Anvisa está analisando documento da Cateme (Câmara Técnica de Medicamentos) sobre os riscos e benefícios dos inibidores seletivos de COX-2, que transcrevemos a seguir e podem ser encontrados na página da Anvisa, referente a medicamentos.
Recomendações Gerais
- Tendo em vista recentes mudanças no conhecimento do perfil de segurança dos inibidores de COX-2, é indispensável que prescritores e dispensadores se mantenham constantemente atualizados quanto aos fármacos dessa classe terapêutica;
- O uso de coxibes pode ser considerado para pacientes com significante risco aumentado de sangramento gastrintestinal, desde que não haja risco simultâneo elevado de doença cardiovascular;
- Não há estudos que demonstrem a segurança da utilização desses fármacos em pacientes menores de 18 anos;
- Pacientes tratados com qualquer inibidor seletivo de COX-2, que tenham doença cardíaca isquêmica ou doença cardiovascular, devem ter seus tratamentos substituídos, tão logo seja possível, por inibidores não seletivos de COX-2;
- Para todos os pacientes, a alternativa de tratamento com inibidores não-seletivos de COX-2 deve ser considerada à luz de uma avaliação individual de riscos e benefícios de inibidores de COX-2, em particular, de fatores de risco cardiovascular, gastrintestinal e outros;
- Prescritores devem ser alertados que para todos os AINEs, incluindo os inibidores de COX-2, deve-se usar a menor dose efetiva com o menor tempo necessário de tratamento;
- Para pacientes cujo tratamento foi substituído por AINEs não-seletivos, deve-se considerar a possível necessidade de tratamentos gastroprotetores;
- Está contra-indicado o uso de inibidores seletivos de COX-2 em pacientes sob tratamento com ácido acetilsalicílico como antiagregante plaquetário;
- Recomenda-se monitoramento e notificação de reações adversas aos medicamentos (RAMs) observados em pacientes sob tratamento com inibidores de COX-2 (http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_prof.htm).
Cabe ao médico avaliar a relação risco/benefício e as condições socioeconômicas de cada paciente antes de fazer a prescrição. A otimização do uso de antiinflamatórios de ação lenta, conhecidas como DMARDs (drogas anti-reumáticas que modificam a evolução das doenças) em pacientes com artropatia inflamatória crônica, como a artrite reumatóide, deve ser feita para se reduzir a necessidades de AINES. Em pacientes com osteoartrite, deve-se usar analgésicos antes de se optar pelo uso de AINES, pois habitualmente esses pacientes são mais idosos e, portanto, com maior risco de complicações gastrintestinais, cardiovasculares e renais. Medidas não medicamentosas, como orientação de exercícios para fortalecimento muscular e o uso de órteses também podem reduzir o consumo de AINEs
ATUALIZAÇÃO
Orientações sobre prescrições de COX-1 e COX-2
Orientações sobre prescrições de coxibes
Emilia Inoue Sato*
A descoberta de duas formas de ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) permitiu o desenvolvimento de drogas que inibem seletivamente a COX-2, com mesma eficácia analgésica e antiinflamatória que os antiinflamatórios não-esteroidais (AINES), porém, com menor risco de complicações gastrintestinais. Dados preliminares também haviam indicado possível efeito benéfico dos Coxibes na redução de novos pólipos em pacientes com polipose intestinal familiar.
Em 2000, um estudo comparando o uso de rofecoxibe com naproxeno, em pacientes com artrite reumatóide, havia mostrado maior incidência de infarto agudo do miocárdio nos que usaram rofecoxibe. Como este dado não foi observado em estudos comparando rofecoxibe com outros AINES, naquela ocasião foi interpretado como um possível efeito protetor do naproxeno, ao invés de se admitir que o rofecoxibe poderia estar associado a aumento de risco de evento cardiovascular.
Mais recentemente, em estudo multicêntrico, foi observado um aumento significante de infarto agudo de miocárdio e eventos isquêmicos cerebro-vasculares em pacientes recebendo rofecoxibe por mais de 18 meses, quando comparado ao placebo. Esse estudo tinha o objetivo de avaliar se o uso de rofecoxibe reduziria a recorrência de adenoma em pacientes com antecedente de adenoma colorretal, comparado ao placebo. Em vista desses resultados, a Merck Sharp Dohme retirou o Rofecoxibe do mercado em todos os países aonde era comercializado.
Tromboxane-A2 é o principal produto das plaquetas mediado por COX-1 e causa agregação irreversível de plaquetas, vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas. Por outro lado, a prostaciclina, predominante produto da COX-2 nas células endoteliais, tem ação vasodilatadora e inibidora da agregação plaquetária e da proliferação de células musculares lisas. Os AINES tradicionais, por inibirem as duas isoformas de ciclooxigenases, podem não aumentar significativamente o risco cardiovascular. Entretanto, não há estudos avaliando risco cardiovascular em pacientes utilizando AINES por longo tempo, comparado ao placebo. O uso de inibidores seletivos de COX-2 poderia aumentar o risco de eventos cardiovasculares por alterar o balanço funcional de eicosanóides vasoativos, predispondo à trombose e à aterogênese. Além disso, a inibição de COX-2 poderia facilitar a proliferação de células musculares lisas.
Recentemente, um estudo demonstrou aumento de incidência de evento cardiovascular em pacientes utilizando valdexocibe e parecoxibe como analgésico, em pós-operatório de cirurgia coronariana. Como graves reações de hipersensibilidade a estas drogas eram significativamente mais freqüentes do que o observado com outros antiinflamatórios , o Food and Drug Administration dos Estados Unidos (FDA) sugeriu que o Valdecoxibe fosse retirado do mercado. A Pfizer suspendeu a produção e comercialização em todo o mundo. No Brasil foi recomendada a suspensão temporária de Valdecoxibe e Parecoxibe, comercializados com o mesmo nome de Bextra. Análise de outro estudo também demonstrou significativo aumento de eventos cardiovasculares em pacientes em uso de celecoxibe em dose alta (400 mg ou mais) por tempo prolongado, quando comparado ao placebo, em estudo avaliando recorrência de adenoma de cólon em pacientes com polipose adenomatosa familiar.
A retirada de alguns coxibes do mercado, devido a efeitos colaterais, fizeram com que muitos pacientes ficassem inseguros em utilizar a medicação. Em diversos países, as agências reguladoras de medicamentos têm discutido o problema e dado algumas diretrizes aos prescritores e usuários.
Em nosso meio, a Anvisa está analisando documento da Cateme (Câmara Técnica de Medicamentos) sobre os riscos e benefícios dos inibidores seletivos de COX-2, que transcrevemos a seguir e podem ser encontrados na página da Anvisa, referente a medicamentos.
Recomendações Gerais
- Tendo em vista recentes mudanças no conhecimento do perfil de segurança dos inibidores de COX-2, é indispensável que prescritores e dispensadores se mantenham constantemente atualizados quanto aos fármacos dessa classe terapêutica;
- O uso de coxibes pode ser considerado para pacientes com significante risco aumentado de sangramento gastrintestinal, desde que não haja risco simultâneo elevado de doença cardiovascular;
- Não há estudos que demonstrem a segurança da utilização desses fármacos em pacientes menores de 18 anos;
- Pacientes tratados com qualquer inibidor seletivo de COX-2, que tenham doença cardíaca isquêmica ou doença cardiovascular, devem ter seus tratamentos substituídos, tão logo seja possível, por inibidores não seletivos de COX-2;
- Para todos os pacientes, a alternativa de tratamento com inibidores não-seletivos de COX-2 deve ser considerada à luz de uma avaliação individual de riscos e benefícios de inibidores de COX-2, em particular, de fatores de risco cardiovascular, gastrintestinal e outros;
- Prescritores devem ser alertados que para todos os AINEs, incluindo os inibidores de COX-2, deve-se usar a menor dose efetiva com o menor tempo necessário de tratamento;
- Para pacientes cujo tratamento foi substituído por AINEs não-seletivos, deve-se considerar a possível necessidade de tratamentos gastroprotetores;
- Está contra-indicado o uso de inibidores seletivos de COX-2 em pacientes sob tratamento com ácido acetilsalicílico como antiagregante plaquetário;
- Recomenda-se monitoramento e notificação de reações adversas aos medicamentos (RAMs) observados em pacientes sob tratamento com inibidores de COX-2 (http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_prof.htm).
Cabe ao médico avaliar a relação risco/benefício e as condições socioeconômicas de cada paciente antes de fazer a prescrição. A otimização do uso de antiinflamatórios de ação lenta, conhecidas como DMARDs (drogas anti-reumáticas que modificam a evolução das doenças) em pacientes com artropatia inflamatória crônica, como a artrite reumatóide, deve ser feita para se reduzir a necessidades de AINES. Em pacientes com osteoartrite, deve-se usar analgésicos antes de se optar pelo uso de AINES, pois habitualmente esses pacientes são mais idosos e, portanto, com maior risco de complicações gastrintestinais, cardiovasculares e renais. Medidas não medicamentosas, como orientação de exercícios para fortalecimento muscular e o uso de órteses também podem reduzir o consumo de AINEs
*Emília Sato é professora titular de Reumatologia da Unifesp
