Novos avanços no tratamento do câncer

Eficácia sem precendes e custos crescentes impõem escolhas difíceis

Paulo M. Hoff"

O câncer representa, atualmente, um dos maiores problemas da humanidade, acometendo aproximadamente 14 milhões de pessoas e determinando cerca de 8 milhões de mortes no mundo. Não surpreende, portanto, o grande interesse no desenvolvimento de novas terapias que resultem em maiores chances de cura e sobrevidas mais longas. O impacto econômico do câncer é igualmente relevante. As despesas crescem desproporcionalmente ao crescimento da incidência da doença, fazendo com que, no mundo, já tenhamos gastos acima de US$ 1 trilhão ao ano em seu diagnóstico e tratamento.

Imunoterapia: um grande salto no tratamento de diferentes tipos de câncer

A magnitude do problema levou a um enorme interesse da comunidade médica e científica. Dentre os avanços recentes podemos enumerar as novas modalidades diagnósticas, incluindo instrumentos sofisticados, como o PET-Scan, e tecnologias inovadoras, como a identificação de células tumorais circulantes, e os testes moleculares de nova geração. Em relação ao tratamento, há um interesse crescente nas soluções cirúrgicas e radioterápicas minimamente invasivas, e no desenvolvimento de terapias personalizadas para cada tipo de tumor. 

As terapias modernas englobam desde pequenas moléculas até grandes anticorpos monoclonais, e praticamente todas as moléculas envolvidas nos processos de carcinogênese estão sendo avaliadas como possíveis alvos para esses tratamentos. Nesse cenário chama a atenção uma nova família de medicamentos capaz de recuperar a capacidade de defesa do organismo contra o câncer, trazendo novas perspectivas positivas para muitos de nossos pacientes.
 

Resposta imune
Está bem estabelecido que o câncer evolui a partir de uma célula normal. De uma maneira bastante simplista, podemos afirmar que mutações em genes envolvidos no estímulo e controle da maquinaria de reparo do DNA, e na duplicação celular, vão se somando até transformar radicalmente o comportamento de uma célula. Existe forte evidência de que o próprio organismo reconhece e elimina muitas dessas células alteradas, algo que seria corriqueiro ao longo da vida, sendo observado mesmo em casos em que o câncer já está bem estabelecido. Quando essa eliminação não acontece, as células transformadas se multiplicam, perpetuando a mutação e propiciando a formação de uma neoplasia.

Uma pergunta antiga e frequente entre profissionais de saúde e pacientes remete à aparente passividade de nosso organismo diante do crescimento dos tumores. Por que nosso sistema imunológico, tão eficiente para reconhecer corpos estranhos, mostra-se tolerante com o câncer? Na busca de respostas para essa questão, a ciência foi capaz de dar um grande salto no tratamento de diferentes tipos de câncer, trazendo o uso da imunoterapia para a primeira página dos jornais.

Diferentemente do que é apregoado, mesmo por especialistas, o conceito da imunoterapia não é novo na oncologia. A busca da cura do câncer pela ativação de nossa própria resposta imunológica é uma jornada de mais de cem anos, que finalmente parece dar frutos. O primeiro capítulo foi escrito no final do século 19 pelo dr. William B. Coley, de Nova York. Após observar a regressão de uma grande massa tumoral durante um quadro infeccioso, dr. Coley conseguiu controlar o crescimento de alguns tumores com a aplicação subcutânea de um extrato de bactérias. O quadro infeccioso gerava uma resposta que, em alguns pacientes, mantinha-se por várias semanas, sem qualquer outro tratamento.

Os bloqueadores de correceptores imunes são responsáveis pelo crescente otimismo dos oncologistas

As imagens de extensos tumores da região cervical respondendo a esse tratamento heróico são, frequentemente, resgatadas por aqueles que se interessam pela história da oncologia. No entanto, resta desnecessário dizer que os efeitos colaterais da infecção grave eram inaceitáveis.

Seguindo uma linha semelhante, na segunda metade do século 20, um novo agente microbiológico mostrou-se efetivo no tratamento do câncer: o Bacilo de Calmett-Gerin (BCG), utilizado até hoje no tratamento do câncer superficial de bexiga.
 
Após o início promissor, a imunoterapia permaneceu praticamente dormente até a década de 80, quando deu seu primeiro grande salto, com o uso de citocinas no tratamento de uma série de doenças oncológicas, incluindo leucemias, melanomas e tumores de rim.

As citocinas são substâncias envolvidas na comunicação entre as células de defesa do organismo. Interferon e Interleucina-2, representantes dessa classe de drogas, foram rapidamente incorporados à prática clínica. Os resultados alcançados com a modulação da resposta imunológica e o alto grau de toxicidade dos tratamentos deixaram muito a desejar. Mesmo assim, alguns desses tratamentos ainda são utilizados.
 
Restauração da resposta imunológica
O aumento do conhecimento molecular e o esforço de compreensão do sistema imune deram frutos nesta segunda década do século 21. Dentre os novos representantes da imunoterapia, destacam-se os bloqueadores de correceptores imunes, principais responsáveis pelo crescente otimismo dos oncologistas. Trata-se da mais nova classe de medicamentos em uso na oncologia, capazes de, em determinadas situações, resgatar a capacidade do organismo de reconhecer e destruir células tumorais, impedindo que sejam “aceitas” ou “toleradas” pelas células de defesa do corpo.

A descoberta de que muitas células tumorais são capazes de se ligar ao linfócito T por receptores específicos, inibindo assim a resposta da célula de defesa contra as mesmas, abriu espaço para o desenvolvimento de anticorpos específicos contra esse receptor. Ao impedir que as células tumorais se liguem e “camuflem” sua existência, esses medicamentos são capazes de restaurar a resposta imune. As situações em que essas medicações conseguem impactar positivamente no tratamento do câncer são crescentes, e as indicações se avolumam rapidamente. Diversos anticorpos diferentes já estão aprovados para uso clínico no mundo inteiro. Já são consideradas indicações relevantes, dentro de certos parâmetros, para tumores de pulmão, trato urinário, estômago, cólon, fígado, melanoma, linfoma de Hodgkin, entre outros. Além destas indicações, estudos clínicos em andamento devem identificar muito rapidamente outras situações de real benefício. Trata-se de uma realidade já presente em nosso meio, ainda que restrita majoritariamente à prática privada. 
 
Amplificação da resposta imune
Embora a tecnologia descrita até agora ainda esteja em desenvolvimento, a etapa seguinte na manipulação da resposta imunológica para o tratamento do câncer já está sendo desenvolvida, e envolve o desenvolvimento de tecnologias para o “treinamento” das células de defesa dos próprios pacientes. A primeira experiência aprovada para uso comercial pela Food and Drug Administration (FDA) é chamada de CAR T-Cell Therapy.

Nesse processo, células T são coletadas do sangue do paciente e geneticamente transformadas para expressar em sua superfície receptores para antígenos das células tumorais (chimeric antigen receptor = CAR). Após a transformação genética, os linfócitos T são expandidos em laboratório, até alcançar uma contagem adequada, antes de serem infundidas de volta no paciente. Estes linfócitos T, com novos receptores artificiais, reconhecem e atacam as células tumorais.

A CAR T-Cell, atualmente em uso, reconhece antígenos de linfócitos B, os CD 19, sendo utilizada em leucemias e linfomas que expressam este antígeno em sua superfície. No entanto, pelo menos teoricamente, o número de indicações pode ser muito maior, dependendo do desenvolvimento de receptores específicos. Múltiplos estudos clínicos estão em andamento, nas mais diferentes indicações.

Custos crescentes, escolhas difíceis
Por um longo tempo, o tratamento do câncer esteve fundamentado na cirurgia, na radioterapia e na quimioterapia, recursos geralmente com eficácia limitada na doença metastática. Apenas no final do século 20, o entendimento das bases moleculares do câncer permitiu o desenvolvimento de novas classes de medicamentos ativos contra as mutações responsáveis pela transformação maligna da célula, a famosa terapia-alvo. Os avanços recentes da imunoterapia representam uma nova revolução nesse cenário, sendo motivo de grande otimismo para aqueles que cuidam de pacientes com câncer em estágios mais avançados.

No entanto, se por um lado a terapia-alvo e a imunoterapia realmente são capazes de transformar a expectativa de vida de nossos pacientes com doença avançada, essas terapêuticas determinam um aumento exponencial dos custos de tratamento, colocando em risco a sustentabilidade econômica dos sistemas de saúde em todo o mundo, mesmo em países altamente desenvolvidos.

A equação da distribuição justa de recursos para o tratamento do câncer não é nem um pouco simples. Os direitos do indivíduo infelizmente nem sempre se alinham com os direitos do grupo como um todo. O desafio de diagnosticar e tratar mais precocemente nossos pacientes ainda não foi vencido, e é consenso que mais recursos direcionados para o diagnóstico e terapias precoces teriam um retorno substancial para a sociedade. No entanto, o que dizer a um cidadão e sua família quando o mesmo está acometido por uma doença letal, para qual existe um tratamento efetivo, mas muito caro, que poderia prolongar de maneira importante a sua vida? 

Não seria justo simplesmente transferir todos os recursos para a compra desses novos medicamentos, reduzindo a disponibilidade de diagnóstico, cirurgias e radioterapia, que podem ser altamente eficientes na cura de tumores. Mas o direito do indivíduo não pode ser simplesmente ignorado. A realidade é que todos os países do mundo estão sendo forçados a avaliar a situação com objetividade e sobriedade, levando em conta os benefícios e custos de cada alternativa, nas diferentes situações. É preciso que todos os participantes do processo, incluindo indústria, governo, seguradoras e médicos, dialoguem entre si e com a sociedade para equacionar essas demandas aparentemente antagônicas. O médico, em particular, pode contribuir muito, principalmente atuando como um representante dos interesses dos pacientes, e ao utilizar judiciosamente os recursos existentes, favorecendo sempre os tratamentos baseados em boas evidências.

Serão necessárias escolhas muito difíceis, não somente para a oncologia, mas para toda a comunidade médica. Reumatologia, neurologia e muitas outras especialidades enfrentam o mesmo dilema. Nós, médicos, temos a grande responsabilidade de liderar esse processo de discussão, oferecendo à sociedade nossa análise de forma transparente, para fazermos juntos tais escolhas.

*Paulo M. Hoff é professor titular da Disciplina de Oncologia Clínica do Departamento de Radiologia e Oncologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp), vice-presidente do Conselho Diretor e diretor geral do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – Octavio Frias de Oliveira (Icesp), presidente do Grupo Oncologia D’Or e membro da Academia Nacional de Medicina.